冬季，药厂GMP洁净室环境空间孢子霉菌微生物防控关键点控制措施

关键词：

制药厂洁净区、冬季、洁净室霉菌防控关键点、微生物内控标准、空气沉降菌、浮游菌、药品质量、GMP车间、防控方案、奥克泰士、德国严谨技术、消毒方案、13791017325

一、摘要

在制药行业中，洁净区的环境控制对于药品质量和安全性起着至关重要的作用。冬季，尽管微生物的各项理化指标相对稳定，但霉菌污染问题依然不容忽视。洁净区一旦遭受霉菌污染，可能引发药品质量下降、变质，甚至对使用者的健康构成严重威胁。因此，深入探讨冬季制药厂洁净区霉菌防控的必要性、关键点，以及制定科学合理的微生物内控标准和空气沉降菌和浮游菌的防控方案。本文将围绕这些方面展开详细阐述，为制药行业专业人士提供全面且深入的技术交流与实践应用。

奥克泰士对制药洁净区霉菌污染和控制，需要根据客户实际情况来制订消毒方案，和杀孢子剂推荐使用比例，不同比例，浓度，消毒方式，解决不同的微生物，有需要可以评论区留言咨询，提供一套全面、高效的针对性解决方案。

二、冬季制药厂洁净区霉菌防控的必要性

（一）霉菌特性与危害

霉菌的抗逆性和传播方式

霉菌是一类丝状真菌的统称，其具有独特的生物学特性。其抗逆性比一般细菌强很多，产生的孢子能够在很恶劣的环境条件下存活。在适宜的环境条件下，霉菌能够迅速生长繁殖，形成肉眼可见的菌丝体和孢子。这些孢子体积微小、质量轻，极易在空气中悬浮扩散，可通过空气流动、人员活动、物料传输等途径广泛传播至洁净区的各个角落。

霉菌对药品质量的危害是多方面的。首先，霉菌在生长过程中会分泌多种酶类物质，这些酶可能分解药品中的有效成分，导致药品的疗效降低甚至丧失。例如，某些含糖类、蛋白质类的药品易被霉菌分泌的淀粉酶、蛋白酶等分解，使药品的化学结构发生改变，从而无法发挥预期的治疗作用。其次，霉菌的代谢产物中含有毒素，如黄曲霉毒素等，这些毒素具有强烈的毒性和致癌性。一旦药品被霉菌污染并产生毒素，使用者服用后可能引发中毒反应，严重损害身体健康。此外，霉菌生长形成的菌丝体和菌斑还会影响药品的外观质量，使药品出现变色、异味、霉变斑点等现象，降低药品的市场竞争力和患者的接受度。

（二）制药行业严格要求

制药行业作为关乎人类健康的特殊行业，受到各国政府和监管机构的严格监管。药品生产质量管理规范（GMP）对制药厂洁净区的环境控制提出了极为严苛的标准和要求。其中，微生物限度是洁净区环境监测的关键指标之一，霉菌作为微生物的重要组成部分，其数量必须严格控制在规定的限度范围内。

任何超出微生物限度标准的霉菌污染事件都可能被视为严重的质量偏差，引发药品生产企业面临监管部门的调查、处罚，甚至可能导致药品召回、停产整顿等严重后果。这不仅会给企业带来巨大的经济损失，还会损害企业的声誉和市场形象，影响企业的长期发展。因此，为了确保药品质量符合标准，满足法规要求，制药厂必须高度重视洁净区霉菌防控工作，建立完善的防控体系，将霉菌污染风险降至最低。

（三）冬季潜在风险因素

虽然冬季气温相对较低，微生物整体生长繁殖速度有所减缓，但洁净区仍存在诸多有利于霉菌滋生的潜在风险因素。

冬季室内外温差较大，当洁净区与外界环境存在空气交换时，温暖潮湿的空气容易在低温表面凝结形成水滴，这种高湿度的微环境为霉菌生长提供了理想条件。例如，洁净区的墙壁、天花板、设备表面等部位，如果保温隔热性能不佳，就容易出现结露现象，进而滋生霉菌。此外，制药厂在冬季生产过程中，可能会使用大量的热水或蒸汽进行加热、清洗等操作，若排水系统不畅或通风换气不足，局部区域也会形成高湿度环境，增加霉菌污染的风险。

冬季为了保持室内温度，洁净区通常处于相对封闭的状态，空气流通性变差。这使得室内空气中的微生物、尘埃等污染物难以有效排出，容易在局部区域积聚。如果洁净区的空气净化系统维护不当，过滤器堵塞或失效，就无法及时有效地去除空气中的霉菌孢子，导致霉菌在空气中的浓度逐渐升高，增加了污染药品和生产环境的可能性。

制药厂的物料和人员也是霉菌传播的重要载体。冬季物料在储存和运输过程中，如果环境湿度控制不当，容易受潮发霉。进入洁净区的物料若未经过严格的清洁消毒处理，携带的霉菌就可能污染生产环境。同时，人员在冬季穿着较多衣物，从非洁净区进入洁净区时，如果更衣程序执行不严格，衣物表面附着的霉菌孢子就可能被带入洁净区，引发污染。

三、霉菌微生物内控标准的设定

（一）法规与行业标准参考

在设定制药厂洁净区霉菌微生物内控标准时，首先要充分参考国内外相关法规和行业标准。例如，我国的 GMP 规范对不同洁净级别区域的微生物限度有着明确规定，虽然没有单独针对霉菌的限值，但对浮游菌和沉降菌总数的要求间接限制了霉菌的数量。欧盟、美国等国家和地区的药品生产质量管理规范也有类似的微生物控制要求，这些法规标准是制定企业内控标准的基础和底线。

此外，一些行业协会和专业组织发布的技术指南和标准也具有重要参考价值。如国际制药工程协会（ISPE）发布的相关指南，对制药厂环境微生物监测与控制提供了更为详细的技术建议和参考数据，企业可结合自身实际情况，在遵循法规要求的前提下，参考这些行业标准进一步细化和完善霉菌微生物内控标准。

（二）基于企业实际风险评估确定标准

1. 产品特性风险：考虑药品的剂型、给药途径、活性成分稳定性等因素。例如，注射剂等高风险药品对微生物限度的要求更为严格，其霉菌内控标准应设定在极低水平甚至不得检出；而口服固体制剂相对风险较低，但也需根据其成分特性和储存条件确定合适的霉菌限度。
2. 生产工艺风险评估：分析生产过程中的各个环节，如原料预处理、混合、成型、包装等，确定容易滋生霉菌的高风险工序，并针对这些工序设定更为严格的微生物内控标准。例如，在药品的湿法制粒环节，由于物料湿度较高，容易受到霉菌污染，因此该工序的霉菌内控标准应比其他干燥工序更为严格。

不同的药品生产工艺对环境微生物的要求存在差异。例如，无菌药品生产工艺对微生物的控制要求最为严格，因为任何微生物污染都可能导致药品无菌性不合格，引发严重的质量事故；而口服固体制剂生产工艺相对而言对微生物的耐受性稍强，但霉菌污染仍可能影响药品的稳定性和质量。因此，无菌药品生产企业的洁净区霉菌内控标准应比口服固体制剂生产企业更为严格。

企业的历史微生物监测数据是设定内控标准的重要依据之一。通过对过去一段时间内洁净区微生物监测数据的统计分析，了解霉菌污染的频率、数量范围以及变化趋势，从而确定一个合理且具有可操作性的内控标准。如果企业在过去的监测中发现某一区域霉菌污染较为频繁且数量较高，在设定内控标准时应适当收紧该区域的限值，并加强防控措施。

（三）动态与静态标准区分

洁净区在静态（无生产活动）和动态（正常生产）情况下的微生物污染风险存在差异，因此应分别设定霉菌微生物内控标准。静态标准主要反映洁净区在无人操作、设备停止运行时的环境微生物状况，可作为日常环境监测的基础指标；动态标准则更侧重于考察在实际生产过程中，人员、设备、物料等因素对洁净区微生物的综合影响，其标准应根据生产实际情况合理设定，通常比静态标准更为严格。

四、空气沉降菌浮游菌的防控方案

（一）环境控制与监测

1. 湿度调节优化：安装高精度的湿度传感器和调节设备，确保洁净区湿度全年稳定控制在 45% - 55% 之间。在冬季，可通过加热通风系统对进入洁净区的空气进行预热和除湿处理，减少冷凝水的产生。同时，定期检查和维护洁净区的墙壁、天花板和地面，确保其密封性良好，防止外界潮湿空气渗透。
2. 温度精准控制：采用先进的温度控制系统，将洁净区温度波动范围控制在极小范围内，一般推荐设定在 20℃ - 24℃。定期对温度控制系统进行校准和维护，确保其准确性和可靠性。此外，在洁净区的不同区域设置多个温度监测点，实时监控温度变化情况，以便及时发现和处理温度异常问题。

（二）物料管理与消毒

1. 原辅料严格检验与预处理：建立完善的原辅料检验制度，对每批进入洁净区的原辅料进行严格的霉菌检验，检验合格后方可入库。对于易受霉菌污染的原辅料，如中药材、淀粉类辅料等，在入库前应进行干燥、灭菌等预处理措施，确保其霉菌含量符合内控标准。例如，中药材可采用高温蒸汽灭菌或辐照灭菌等方法进行处理，同时在储存过程中应保持干燥、通风良好的环境。
2. 包装材料质量把控与消毒：加强对包装材料供应商的审核和管理，要求供应商提供包装材料的微生物检测报告，并确保包装材料在生产和储存过程中不受潮、不受污染。在包装材料进入洁净区前，可采用紫外线照射、臭氧熏蒸等消毒方法进行消毒处理，降低包装材料携带霉菌的风险。

（三）人员培训与管理

1. 卫生培训强化：定期组织操作人员进行卫生知识培训，包括正确的洗手方法、工作服穿着与更换规范、个人物品在洁净区的存放要求等。培训结束后进行考核，确保操作人员熟练掌握个人卫生知识和技能。同时，在洁净区入口处设置明显的卫生操作提示标识，提醒操作人员时刻保持良好的卫生习惯。
2. 操作规范监督与考核：制定详细的药品生产操作规程，明确各生产环节的操作规范和注意事项，特别是针对容易引发霉菌污染的操作步骤进行重点强调。加强对操作人员的日常监督管理，建立违规操作记录档案，对多次违反操作规程的人员进行严肃处理，并重新进行培训考核。

（四）设施设备清洁与维护

1. 通风系统深度清洁与过滤器更换：定期对通风管道进行深度清洁，可采用机器人清洗或化学清洗等方法，去除通风管道内的积尘、污垢和霉菌孢子。同时，根据通风系统的运行时间和空气质量监测数据，合理制定过滤器更换周期，一般高效过滤器每 6 - 12 个月更换一次，初效和中效过滤器每 1 - 3 个月更换一次。更换过滤器时应严格按照操作规程进行操作，防止过滤器在更换过程中受到污染。
2. 生产设备全面清洁与消毒程序优化：建立完善的生产设备清洁消毒标准操作规程（SOP），明确设备清洁的方法、工具、清洁剂和消毒剂的使用浓度、作用时间等参数。在设备使用后，应立即按照 SOP 进行清洁和消毒处理，重点关注设备的密封件、缝隙、死角等部位。例如，对于灌装机的灌装头、管道连接处等部位，可采用拆卸后浸泡消毒或高压蒸汽灭菌的方法进行处理，确保设备表面无残留物料和微生物。

（五）消毒策略与产品应用

消毒剂选择与轮换：选择高效、广谱、低毒且无残留的消毒剂，如奥克泰士杀孢子剂，其对霉菌、芽孢等疑难微生物具有良好的杀灭效果。同时，为了防止微生物对消毒剂产生耐药性，应采用消毒剂轮换制度，定期更换不同种类的消毒剂进行消毒处理。例如，可每月轮换使用过氧化氢消毒剂和季铵盐类消毒剂，定期使用奥克泰士杀孢子剂，用来预防或干预高抗微生物（芽孢、霉菌、孢子等等）。

消毒方法综合应用：结合不同的消毒方法，提高消毒效果。除了常规的喷雾消毒、擦拭消毒、臭氧、紫外线消毒等方法进行协同消毒。定期消毒也非常关键，例如，每周，每月可对洁净区进行一次杀孢子剂消毒，在生产间隙可开启紫外线灯进行照射消毒，同时每天对设备表面、地面、墙壁等进行喷雾消毒和擦拭消毒，确保洁净区各个角落都能得到有效的消毒处理。

五、冬季制药厂洁净区霉菌防控关键点分析

（一）环境监测与预警

1. 监测指标与频率设定
   针对洁净区霉菌防控，需设定全面的环境监测指标，包括空气悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物（包括设备表面、墙壁、地面等）以及环境湿度、温度等物理参数。其中，霉菌的监测尤为关键，可采用特定的霉菌培养基进行浮游菌和沉降菌采样培养，以准确检测霉菌数量。

在监测频率方面，应根据洁净区的级别、生产工艺特点以及历史监测数据进行合理设定。一般而言，A 级洁净区监测频率较高，可每班或每天进行监测；B 级洁净区可适当降低频率，每周 2 - 3 次；C 级和 D 级洁净区可每周 1 - 2 次。在冬季等霉菌易滋生的特殊时期，可适当增加监测频率，以便及时发现霉菌污染迹象。

1. 测方法与设备选择
   浮游菌采样可采用撞击式采样器，通过抽取一定量的空气，使空气中的微生物撞击在培养基平板上进行培养计数。沉降菌监测则是将培养基平板放置在特定位置，暴露一定时间后培养计数，以评估空气中沉降下来的微生物数量，其中对于霉菌监测应选用适合霉菌生长的培养基，如沙氏葡萄糖琼脂培养基等。

表面微生物监测可采用擦拭法或接触碟法。擦拭法是用无菌棉签蘸取适量中和剂溶液，在规定面积的表面擦拭后，将棉签放入培养基中培养；接触碟法是将含有培养基的接触碟直接按压在待测表面，培养后计数。

环境温湿度监测可采用高精度的温湿度传感器，实时监测并记录数据，确保温湿度控制在适宜的范围内，避免出现高湿度等有利于霉菌生长的环境条件。

1. 数据趋势分析与预警机制建立
   对环境监测数据进行定期的趋势分析是及时发现霉菌污染风险的重要手段。通过建立数据统计模型，绘制微生物数量、温湿度等指标的时间趋势曲线，分析数据的波动情况和异常变化。例如，如果连续多次监测发现霉菌数量呈上升趋势，或者环境湿度持续偏高且接近霉菌生长的适宜湿度范围，就应及时发出预警信号。

预警机制应明确预警阈值、预警方式以及相应的处理流程。当监测数据超过预警阈值时，可通过自动化系统发送短信、邮件或在中控室显示报警信息等方式通知相关人员。相关人员在接到预警后，应立即启动调查程序，分析可能导致霉菌污染的原因，并采取相应的纠正和预防措施。

（二）HVAC 系统维护与管理

1. 空气过滤与净化
   HVAC（供暖、通风和空调）系统中的空气过滤器是阻止霉菌孢子进入洁净区的关键防线。应根据洁净区的级别和要求选择合适效率的过滤器，如高效空气过滤器（HEPA）对于 0.3μm 以上的粒子过滤效率可达到 99.97% 以上，能够有效去除空气中的霉菌孢子、尘埃等污染物。

定期对空气过滤器进行检查、更换和维护至关重要。一般情况下，初效过滤器可每月检查一次，根据污染程度每 3 - 6 个月更换一次；中效过滤器每 3 - 6 个月检查一次，每 6 - 12 个月更换一次；高效过滤器每年至少进行一次检漏测试，当阻力超过规定值或出现破损时应及时更换。在冬季，由于室外空气较为寒冷干燥，可能含有较多的尘埃颗粒，且空气湿度变化较大，过滤器的负荷相对较重，因此更要加强检查和维护频率，确保其过滤性能始终处于良好状态。

1. 温湿度控制与调节
   HVAC 系统应具备精准的温湿度控制功能，能够根据洁净区的设计要求和生产工艺需求，将温度和湿度稳定控制在适宜的范围内。一般来说，制药厂洁净区的温度控制在 18 - 26℃，相对湿度控制在 45% - 65% 较为合适。在冬季，要特别注意防止因室内外温差过大导致的结露现象，可通过调整新风和回风比例、预热新风等方式来控制室内湿度。

同时，应安装温湿度传感器进行实时监测，并与 HVAC 系统的控制器联动，实现自动调节。当湿度超出设定范围时，系统可自动启动除湿或加湿功能，确保环境湿度始终处于不利于霉菌生长的水平。此外，对于一些对温湿度要求较为特殊的生产区域，如某些生物制品的培养车间，应根据产品特性制定更为严格的温湿度控制方案，并配备备用的温湿度调节设备，以确保在主设备故障时仍能维持稳定的环境条件。

1. 通风与换气设计优化
   合理的通风与换气设计能够有效降低洁净区内微生物和污染物的浓度，减少霉菌滋生的风险。应根据洁净区的面积、空间布局、人员密度和生产设备分布等因素，确定合适的通风量和换气次数。一般而言，A 级洁净区换气次数不少于 20 次 / 小时，B 级洁净区不少于 15 次 / 小时，C 级洁净区不少于 12 次 / 小时，D 级洁净区不少于 8 次 / 小时。

在冬季，由于空气流通性相对较差，可适当增加通风量和换气次数，但要注意避免因过度通风导致的能源浪费和环境温湿度波动过大。同时，要优化通风管道的布局和设计，确保空气在洁净区内均匀分布，避免出现死角和涡流区域，使空气中的微生物和污染物能够及时排出。此外，通风系统的进风口和排风口应合理设置，远离污染源，如污水排放口、垃圾堆放区等，防止外界污染空气进入洁净区。

（三）人员与物料管理

1. 人员培训与更衣程序优化
   人员是制药厂洁净区最大的污染源之一，因此加强人员培训和优化更衣程序对于霉菌防控至关重要。首先，应对所有进入洁净区的人员进行全面的 GMP 知识培训，包括洁净区微生物污染的危害、防控措施以及个人卫生要求等内容，提高人员的质量意识和微生物防控意识。

其次，应制定详细且严格的更衣程序，并对人员进行反复培训和演练，确保其熟练掌握。更衣程序应包括更换工作服、鞋套、帽子、口罩等个人防护用品，以及洗手、消毒等步骤。在冬季，人员穿着较多衣物进入洁净区时，更要注意检查衣物表面是否清洁，避免将外界的霉菌孢子带入。例如，可在更衣室设置专门的衣物清洁区域，要求人员在进入更衣室前先将外衣脱下并进行清洁处理，然后再按照更衣程序进入洁净区。

此外，还应定期对人员进行微生物监测，包括手部、工作服表面等部位的微生物采样培养，及时发现人员携带微生物超标的情况，并采取相应的纠正措施，如加强培训、重新更衣或进行消毒处理等。

1. 物料清洁消毒与储存条件控制
   物料在进入洁净区前必须经过严格的清洁消毒处理，以去除表面可能携带的霉菌孢子和其他污染物。对于可耐受消毒处理的物料，可采用合适的消毒剂进行擦拭、浸泡或喷雾消毒；对于一些不耐受消毒的物料，可采用紫外线照射、臭氧消毒等物理消毒方法。在消毒处理后，应进行微生物检测，确保物料表面微生物限度符合要求。

物料的储存条件也对霉菌防控有着重要影响。在冬季，应特别注意物料储存区域的温湿度控制，避免物料受潮发霉。对于一些易吸湿的物料，如中药材、淀粉类辅料等，应储存在干燥、通风良好的环境中，并采用密封包装，必要时可在储存容器内放置干燥剂。同时，要建立物料库存管理制度，遵循先进先出的原则，定期检查物料的质量状况，及时清理过期或变质的物料，防止其成为霉菌滋生的源头。

（四）清洁与消毒策略制定

1. 消毒剂选择与评估
   选择合适的消毒剂是确保洁净区有效消毒的关键。针对霉菌防控，应选用具有高效广谱杀菌性能、对霉菌有杀灭效力的消毒剂。常见的消毒剂如单纯过氧化氢、季铵盐类消毒剂、酒精等具有一定的杀菌效力，但无法有效杀灭霉菌孢子。

在选择消毒剂时，还应考虑消毒剂的兼容性、稳定性以及对设备和环境的腐蚀性等因素。例如，在使用过氧乙酸消毒剂时，要注意其与金属设备表面可能发生的氧化反应，腐蚀性强，有刺激气味残留，可在消毒后及时进行中和处理或采用合适的防锈措施。同时，应对消毒剂进行效力验证，采用生物指示剂法或实验室微生物挑战试验等方法，评估消毒剂在实际使用条件下对霉菌的杀灭效果，确保其消毒效力始终符合要求。

1. 清洁消毒程序与方法确定
   制定详细的清洁消毒程序和方法是保证洁净区清洁消毒工作规范化、标准化的基础。清洁消毒程序应包括清洁区域划分、清洁工具选择、清洁顺序、消毒剂使用浓度和作用时间、消毒频率等内容。

在清洁区域划分方面，应根据洁净区的功能布局和污染风险程度，将其划分为不同的清洁区域，如一般生产区、控制区、洁净区等，针对不同区域制定相应的清洁消毒标准和流程。清洁工具应选用不掉纤维、易清洁消毒的材质，如不锈钢、塑料等，并实行专用制度，避免交叉污染。例如，在清洁 A 级洁净区时，应使用无菌的清洁工具，并在每次使用后进行严格的清洗、消毒和灭菌处理。

清洁顺序应遵循从高洁净级别区域到低洁净级别区域、从清洁区到污染区的原则，防止已清洁区域被再次污染。消毒剂的使用浓度和作用时间应根据消毒剂的产品说明书和效力验证结果确定，确保能够有效杀灭霉菌孢子。消毒频率应根据洁净区的使用情况、微生物监测结果以及生产工艺要求等因素综合确定，在冬季等霉菌易滋生的时期，可适当增加消毒频率。

1. 消毒效果验证与持续改进
   消毒效果验证是评估清洁消毒工作有效性的重要手段。应定期采用微生物监测方法对消毒后的区域进行采样检测，包括空气浮游菌、沉降菌、表面微生物等指标，对比消毒前后微生物数量的变化，评估消毒效果是否达到预期目标。

如果消毒效果未达到要求，应及时分析原因，可能包括消毒剂选择不当、使用浓度不准确、作用时间不足、清洁消毒程序执行不严格、环境因素影响等。针对分析出的原因，采取相应的改进措施，如调整消毒剂种类或浓度、优化清洁消毒程序、加强人员培训、改善环境条件等，并再次进行消毒效果验证，形成持续改进的闭环管理，不断提高洁净区的清洁消毒质量和霉菌防控水平。

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